协和神经肿瘤专栏
第113期
文章标题：铼 （186Re）Obisbemeda （186RNL）在复发性神经胶质瘤中的对流增强递送：一项多中心、单臂、1 期临床试验
【编者按】
该研究中 ，（186Re）Obisbemeda（186RNL）封装在纳米脂质体中并通过对流增强递送至脑肿瘤，主要目标是确定最大耐受剂量 （maximum tolerated dose, MTD）。次要目标包括安全性和耐受性、剂量分布、总缓解率 （overall response rate, ORR）、疾病特异性无进展生存期 （progression-free survival, PFS） 和总生存期 （overall survival, OS）。21 名患者在 6 个给药队列中接受了高达 22.3 m Ci186RNL。大多数不良事件 与186RNL无关，并且未达到 MTD。虽然没有预定义的结果，但 mOS 和 mPFS 分别为 11 个月和 4 个月，并发现与肿瘤的辐射吸收剂量和治疗的肿瘤百分比相关。并发现，>100 Gy 的 mOS 和 mPFS 分别为 17 个月和 6 个月，而 <100 Gy 的 mOS 和 mPFS 分别为 6 个月 和 2 个月。对于 ORR，57.1% 表现出疾病稳定，4.8% 的部分缓解和 38.1% 的疾病进展。总体而言，患者接受的辐射吸收剂量没有明显高于外照射放射治疗的显着毒性，并且 mOS 超出了复发性胶质母细胞瘤的护理标准（~8 个月）。
展开剩余85%背景
胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤。首次进展的中位总生存期 （mOS） 通常为 7.4-9.2 个月，第二次进展的中位总生存期 （mOS） 为 4 个月。虽然外放射治疗是肿瘤治疗的重要组成部分，但在胶质母细胞瘤中，其剂量被限制在约60 Gy，以减少对周围正常脑组织的毒性。近年来，研究人员正在探索将发射β或α射线的放射性核素附着于小分子、纳米颗粒或其他靶向结构上的治疗方法，因为它们的辐射路径更短（毫米级别）。然而，全身性给予这些放射性核素也会对正常组织和器官造成照射，因此需要一种更直接的递送系统。
对流增强递送（convection enhanced delivery, CED) 利用静水压力梯度产生的体液流动，将输注液分布于脑组织的间质隙中，从而使大小分子药物都能在临床相关体积内均匀分布。由于输注液通过导管直接进入脑实质，绕过了血脑屏障，可以对特定区域进行靶向药物递送。先前已证明，可以使用一种定制的亲脂性分子将 铼-186(186Re，半衰期约89.2小时) 载入纳米脂质体中。最终产品——铼(186Re) Obisbemeda (186RNL)——可同时用于核医学成像和靶向放射性核素治疗。186Re是一种β发射体，能通过诱导DNA单链断裂产生剂量依赖性的治疗效果。同时，它在衰变过程中还会产生γ光子，可用于常规核医学成像设备进行体内分布的定量成像。在胶质母细胞瘤的异种移植模型中观察到186RNL具有很高的体内稳定性，超过100 Gy的186RNL能够根除移植的肿瘤并延长总生存期，且无临床或微观毒性证据。
基于这些临床前研究，启动了ReSPECT-GBM试验，这是一项多中心、序列队列、开放标签的1期研究，旨在评估单剂量186RNL通过CED治疗复发性胶质瘤的安全性、耐受性和分布情况。
方法
入组患者为年满18岁、经组织学确诊为复发性WHO 3级或4级胶质瘤的成年人。
患者首先接受治疗计划MRI，以评估肿瘤特征并规划导管轨迹 。在进行标准立体定向活检以确认疾病进展后，立即植入BrainLab柔性CED导管。186RNL的输注在导管放置后约24小时进行，以利于纤维蛋白和血凝块的沉积。输注速率从1 μL/min开始，逐步增加至20 μL/min。在输注期间和输注后多个时间点（直至192小时）进行SPECT/CT和全身平面成像，以评估药物分布和进行剂量学计算。
使用MIM软件进行图像分析，以确定分布体积、肿瘤治疗覆盖率和辐射吸收剂量。根据RANO标准，通过基线、第4周以及之后每8周一次的MRI评估肿瘤反应。所有统计分析均使用SAS 9.4版软件进行。
结果
患者人口统计学
研究在2015年3月5日至2021年4月22日期间招募了患者。最终21名患者被纳入研究并接受治疗。研究采用改良的3+3剂量递增设计。21名接受治疗的患者中，平均年龄为53.1岁，66.7%为男性，90.5%为白人。根据2016年WHO分类，2名为3级胶质瘤，19名为4级胶质瘤（图1，表1） 。
图 1. CONSORT 图
安全性
研究期间未发现剂量限制性毒性。大多数不良事件 (adverse events, AEs) 为轻度 (71.7%) 或中度 (21.4%) 。大部分AEs被认为与研究药物无关（68.6%无关，17.6%不太可能，12.6%可能） 。没有AEs被确定与186RNL直接相关 。最常见的AEs是疲劳 (57.1%) 和头痛 (47.6%) 。由于未达到最大耐受剂量 (MTD)，数据安全监察委员会建议，对于体积小于等于20毫升的肿瘤，可采用第6队列的给药参数进入2期临床试验（表2，表3）。
分布体积与剂量学
通过连续时间点的全身平面和SPECT/CT成像，确定了186RNL在脑内和肿瘤中的分布体积、肿瘤体积治疗(tumor volume treated, TVT) 百分比、肿瘤吸收的辐射剂量以及全身正常器官剂量（图2）。所有队列的平均分布体积 (mVd) 为44.19 mL 。肿瘤的TVT范围从7.6%到100%，其中12/21的肿瘤覆盖率达到70%以上。在所有成像时间点都观察到药物活性持续存在于给药部位，证实了其优异的滞留性（图3）。
图2. 按队列划分的平均分布容积和吸收剂量。显示每个队列（x 轴）的分布容积（左 y 轴）和相应的吸收剂量（右 y 轴），标准误差线显示队列 5 的分布和吸收剂量均有所增加，队列 6 没有显着增加。
图 3. MRI 和 SPECT/CT 扫描显示了第 5 天铼的分布和保留情况。上行：轴向、矢状面和冠状平面的 T1 对比增强 MRI，叠加第 5 天 SPECT 活动的 SPECT 轮廓。中行：24 h 来自相应平面的 SPECT 图像。底行：5 天时来自相应平面的 SPECT 图像显示持续活动。
肿瘤吸收的辐射剂量范围为8.9 Gy至739.5 Gy 。吸收剂量与肿瘤覆盖率呈正相关 (r = 0.79, p < 0.001) 。所有肿瘤覆盖率≥70%的12名患者，其吸收剂量均≥100 Gy 。全身平面成像显示，肝脏、脾脏和膀胱壁的平均器官吸收辐射剂量最高，但均在可接受范围内（图4）。
图4. 全身平面成像显示肿瘤内滞留，身体其他部位缺乏显着活动。全身平面成像的患者示例表明，在标记的不同时间点，肿瘤和导管内滞留，身体其他部位没有显着活动。
疗效
根据RANO标准评估，12名患者 (57.1%) 表现为疾病稳定 (stable disease, SD)，1名 (4.8%) 为部分缓解 (partial response, PR)，8名 (38.1%) 为疾病进展 (progressive disease, PD) （表4）。所有患者的mPFS为4.0个月 。所有队列的mOS 为11.0个月（图5A） 。
图5. 总生存期的 Kaplan-Meier。a 对于所有患者的 mOS 为 11.0m（95%CI 5.0–17.0m，OS9 = 0.55 ± 0.11）。b 按吸收剂量二分时，接受<100 Gy 的患者 mOS 为 6.0 m（95%CI 1.0–11.0 m，OS9 = 0.19 ± 0.18），接受<100 Gy 的≥患者的 mOS 为 17.0 m（95% CI 8.0–35.0 m，OS9 = 0.84 ± 0.11）。
事后分析
基于临床前研究中100 Gy作为生存获益阈值的发现，对患者按吸收剂量是否达到100 Gy进行了分组分析。结果显示：<100 Gy组的mPFS为2.0个月，而≥100 Gy组为6.0个月。在mOS中观察到显著差异 (p<0.001) ：<100 Gy组的mOS为6.0个月，而>100 Gy组的mOS为17.0个月 （图5B）。在调整了年龄、基线ECOG状态、输注体积和肿瘤体积等因素后，肿瘤覆盖率和吸收剂量仍然与PFS和OS显著相关。
讨论
该研究报告了一项新型放射治疗药物186RNL用于治疗复发性胶质瘤的1期研究的安全性、药代动力学和初步疗效。通过使用CED直接靶向肿瘤，能够安全地递送远高于外照射所能达到的辐射剂量。在本研究的初步分析中，未达到MTD，并且总生存期与药物对肿瘤的覆盖率以及肿瘤吸收的辐射剂量密切相关。
研究结果表明，超过100 Gy的吸收剂量阈值与显著的生存获益相关。当应用此阈值时，无论是以二分类（<100 Gy vs >100 Gy）还是连续变量的形式，吸收剂量都与OS存在显著的边际相关性。同样，肿瘤覆盖率与OS之间也观察到类似的相关性。
本研究存在一些局限性。首先，作为一项首次在人体中进行的剂量递增研究，结果是初步的，需要进一步验证。其次，CED技术本身具有挑战性，可能成为治疗失败的根源。最后，在中枢肿瘤中确定治疗反应也充满挑战，特别是放射治疗可能导致“假性进展”。
尽管存在这些局限性，但这项研究表明，将新型纳米脂质体放射治疗药物通过CED递送，并结合神经导航工具、导管设计和成像解决方案，可以成功且安全地为肿瘤提供高吸收辐射剂量，同时毒性极小，并可能带来生存获益。
本期译者
北京协和医学院医学培养模式改革试点班2021级博士 李一林
本期编审
北京协和医院神经外科主任医师王裕教授，医学博士、留美博士后
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